Gleevec (Imatinib)

Visión general

Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina. Estas enzimas intervienen en las vías de señalización celular y regulan funciones celulares clave como la proliferación, la diferenciación, la señalización antiapoptótica y el crecimiento de las neuritas. La activación no regulada de estas enzimas, a través de mecanismos como las mutaciones puntuales o la sobreexpresión, puede dar lugar a diversas formas de cáncer, así como a estados proliferativos benignos. Más del 70% de los oncogenes y protooncogenes conocidos implicados en el cáncer codifican PTK.

Se han desarrollado y aprobado varios inhibidores de la proteína tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer. Entre ellos se encuentran los inhibidores de c-Abl (imatinib, para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica); HER2 (trastuzumab [Herceptin de Genentech/Roche], para el tratamiento del cáncer de mama); receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab [Avastin de Genentech/Roche], para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico); y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) gefitinib (Iressa de AstraZeneca, también conocido como cetuximab (ImClone/Merck & Co./BMS’s Erbitux), para el tratamiento del cáncer de pulmón y colorrectal, respectivamente.

Mecanismo de acción

La justificación del desarrollo de inhibidores de la tirosina cinasa para el tratamiento del cáncer se basa en la observación de que las enzimas tirosina cinasas son componentes críticos del aparato de señalización celular y suelen mutar o desregularse de otro modo en las neoplasias malignas humanas. Los nuevos inhibidores de la tirosina cinasa se diseñan para aprovechar las diferencias moleculares entre las células tumorales y los tejidos normales. En la leucemia mielógena crónica, las células afectadas presentan una anomalía citogenética consistente, el cromosoma Filadelfia, que porta un gen de fusión BCR-ABL que codifica una oncoproteína tirosina cinasa. El mesilato de imatinib es un inhibidor específico de esta oncoproteína.

Imatinib

El mesilato de imatinib (Gleevec/Glivec de Novartis, antes STI-571) se lanzó por primera vez en Estados Unidos en mayo de 2001 para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase blástica y acelerada y de la enfermedad en fase crónica tras el fracaso del tratamiento con interferón-a. Anteriormente, el imatinib había sido declarado medicamento huérfano en los Estados Unidos, la Unión Europea y Japón.

En diciembre de 2002, la FDA aprobó el producto para el tratamiento de primera línea en todas las fases de la leucemia mielógena crónica, después de que los datos del brazo de imatinib del Estudio Internacional Aleatorizado de Interferón Versus ST-1571 (IRIS, comentado posteriormente) mostraran altas tasas de respuesta citogenética y retraso en la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que el imatinib mejora la supervivencia a largo plazo. La dosis de 400 mg al día de imatinib administrado por vía oral, la misma dosis utilizada en el ensayo IRIS, se considera el tratamiento estándar para los pacientes con leucemia mielógena crónica recién diagnosticada en la fase crónica. En febrero de 2002, la FDA también aprobó el imatinib para el tratamiento de tumores malignos del estroma gastrointestinal inoperables y metastásicos. El producto también se está investigando para el tratamiento potencial de otros cánceres que expresan tirosina quinasas, como la leucemia linfocítica aguda y ciertos tumores sólidos.

El imatinib es un derivado 2-fenilamino-pirimidínico que inhibe específicamente la actividad tirosina cinasa de las proteínas ABL c-ABL y BCR-ABL. El gen de fusión BCR-ABL en la leucemia mielógena crónica codifica una oncoproteína, p210BCR-ABL, con una actividad tirosina cinasa desregulada que es fundamental en la patogénesis de la leucemia mielógena crónica. El imatinib inhibe de forma competitiva la interacción del trifosfato de adenosina (ATP) con estas oncoproteínas, reduciendo así su capacidad de fosforilar y activar las proteínas diana.

La aprobación inicial de imatinib se basó en datos de estudios de fase II en los que participaron aproximadamente 1.230 pacientes de 32 centros de cinco países. Los criterios de valoración del ensayo incluían tasas de respuesta hematológica y citogenética. En un estudio, 532 pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica tardía en los que había fracasado el tratamiento previo con interferón-a fueron tratados con 400 mg de imatinib oral al día. El imatinib indujo MCRs en el 60% (el 69% de estos pacientes mostraron una respuesta citogenética) y CHRs en el 95% de los pacientes.

El inicio de una respuesta citogenética significativa osciló entre 2,4 y 19 meses, y la mediana del tiempo transcurrido hasta una RHC fue de 0,7 meses. Tras una mediana de seguimiento de 18 meses, la leucemia mielógena crónica no había progresado a las fases acelerada o blástica en aproximadamente el 89% de los pacientes, y el 95% de los pacientes seguían vivos. Sólo el 2% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a acontecimientos adversos relacionados con el fármaco, y no se produjo ninguna muerte relacionada con el tratamiento.

Los datos de algunos ensayos IRIS de fase III en curso demostraron tasas de respuesta superiores en los pacientes tratados con imatinib en comparación con el interferón-a. En el estudio IRIS, el más amplio realizado hasta la fecha en pacientes con leucemia mielógena crónica, participaron 1.106 pacientes (553 asignados aleatoriamente a cada rama de tratamiento) con leucemia mielógena crónica Ph-positiva diagnosticada recientemente entre junio de 2000 y enero de 2001 en 16 países. El estudio comparó imatinib a 400 mg al día con interferón-a más citarabina subcutánea a dosis bajas (LDAC) (IFN+LDAC) como tratamientos de primera línea; se permitió a los pacientes pasar al otro brazo de tratamiento si experimentaban pérdida de respuesta, falta de respuesta o intolerancia al tratamiento. Se evaluaron las respuestas hematológicas y citogenéticas, los efectos tóxicos y las tasas de progresión.

Tras una mediana de seguimiento, la tasa estimada de respuesta citogenética significativa a los 18 meses fue del 87% en el grupo tratado con imatinib y del 35% en el grupo tratado con IFN+LDAC. Las tasas estimadas de respuesta citogenética fueron del 76% y el 14%, respectivamente. A los 18 meses, la tasa estimada de ausencia de progresión a leucemia mielógena crónica acelerada o en fase blástica fue del 97% en el grupo de imatinib y del 91% en el grupo de tratamiento combinado. El imatinib fue mejor tolerado que el IFN+LDAC. Cabe destacar que el 89% de los pacientes que recibieron IFN+LDAC ya habían cambiado al tratamiento con imatinib tras una mediana de sólo 8 meses de estudio. Por lo tanto, el beneficio para la supervivencia del imatinib en comparación con el IFN+LDAC aún no se ha puesto de manifiesto con un seguimiento a largo plazo, ya que la mayoría de los pacientes tratados con IFN+LDAC se benefician desde el principio de la terapia secuencial añadida con imatinib.

Un seguimiento adicional del ensayo IRIS a los 42 meses confirmó una respuesta duradera con el tratamiento de primera línea con imatinib, al tiempo que demostró el efecto de la respuesta citogenética en los resultados a largo plazo. De los pacientes recién diagnosticados tratados con imatinib, el 98% había logrado una CHR, mientras que el 91% había logrado una respuesta citogenética significativa y el 84% había logrado una respuesta citogenética. Para los pacientes que habían logrado una respuesta citogenética y una reducción de mil veces (3 log) o más en el nivel de transcripción de BCR-ABL (es decir, una respuesta molecular) a los 12 meses, la probabilidad de permanecer libres de progresión era del 98% a los 42 meses.

Esta probabilidad se comparó con el 90% de los pacientes con una respuesta citogenética, que fue inferior a una reducción de mil veces en el nivel de transcripción de BCR-ABL, y con el 75% de los pacientes que no habían logrado una respuesta citogenética. Se observó que las respuestas al imatinib eran duraderas a los 42 meses de seguimiento; se calcula que el 91% de los pacientes mantuvieron la RHC, el 91% mantuvieron la respuesta citogenética mayor y el 87% mantuvieron la respuesta citogenética.

Un estudio de seguimiento monitorizó la respuesta molecular durante una mediana de 42 meses en los 28 pacientes incluidos en el ensayo IRIS en Australia y Nueva Zelanda que iniciaron imatinib como tratamiento de primera línea. El estudio pretendía determinar si los niveles de BCR-ABL seguían disminuyendo después de 24 meses. Se logró una respuesta citogenética (aproximadamente equivalente a una reducción de más de 2 log de BCR-ABL) en 24 de los 28 pacientes. De los cuatro pacientes sin respuesta citogenética, todos presentaron progresión de la enfermedad, y en un paciente se detectó una mutación de BCR-ABL, seguida de una rápida progresión a enfermedad en fase blástica.

Los datos demuestran que, aunque la frecuencia de obtención de una respuesta molecular importante aumentó entre los 12 y los 42 meses, la mayor parte de la mejoría se produjo entre los 12 y los 24 meses. Trece pacientes alcanzaron una respuesta molecular importante a los 12 meses, y los 13 lograron una reducción de 4 log (equivalente a niveles indetectables de transcritos BCR-ABL) a los 42 meses. Estos resultados sugieren que, en los pacientes que logran una respuesta molecular importante a los 12 meses, la masa celular leucémica sigue disminuyendo después de 3,5 años de tratamiento con imatinib.

Los efectos secundarios más frecuentes del tratamiento con imatinib son edemas superficiales, náuseas y calambres musculares. Algunos pacientes pueden experimentar toxicidad grave, leucopenia, trombocitopenia y anemia. Los acontecimientos adversos más frecuentes experimentados en el ensayo IRIS fueron toxicidades hematológicas y hepáticas e incluyeron neutropenia grave (grados 3/4 del NCI) (16,2%), anemia (4,0%), trombocitopenia (9,3%) y elevación de las enzimas hepáticas (5,4%). En el 15,8% de los pacientes se produjeron otros efectos adversos relacionados con el fármaco.

Otro estudio realizado por investigadores del M.D. Anderson Cancer Center de Houston (Texas) examinó la dosis óptima del tratamiento con imatinib. En este ensayo, 222 pacientes con leucemia mielógena crónica en fase inicial no tratados previamente se dividieron en dos grupos. Un grupo de pacientes fue tratado con la dosis diaria de 400 mg de imatinib, mientras que otro fue tratado con 800 mg diarios. Los pacientes del grupo de dosis más alta tuvieron una tasa estimada de supervivencia sin progresión del 99% a los 12 meses, frente al 92% del grupo de dosis estándar.

Los investigadores concluyeron que la dosis de 800 mg diarios de imatinib dio lugar a tasas más elevadas de RCC y RMM. La toxicidad extramedular (toxicidad fuera de la médula ósea) fue similar en los dos grupos, pero la mielosupresión fue más frecuente con la dosis más alta. A los 12 meses, la mediana de la dosis real para el grupo de dosis alta seguía siendo de 800 mg diarios, y el 36% de los pacientes evaluables habían precisado una reducción de la dosis, frente al 14% de los tratados con la dosis estándar.

La resistencia adquirida al imatinib entre los pacientes con enfermedad en fase crónica parece ser rara y a menudo puede superarse aumentando la dosis. En un estudio de seguimiento, 261 pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica tras el fracaso del interferón-a recibieron una dosis diaria aumentada de 600-800 mg de imatinib por vía oral tras demostrar una respuesta deficiente o una recaída con la dosis estándar (400 mg diarios). Entre los pacientes tratados por resistencia hematológica o recaída, el 65% logró una respuesta hematológica completa o parcial. Entre los pacientes tratados por resistencia citogenética o recaída, el 56% logró una respuesta citogenética completa o importante.

En cambio, el 70% de los pacientes en crisis blástica mieloide presentan resistencia al imatinib. Además, todos los pacientes en crisis blástica linfoide recaen a los seis meses de responder al imatinib. Esta resistencia parece deberse a diversos mecanismos, como mutaciones adquiridas en el dominio quinasa de ABL, sobreexpresión de BCR-ABL, sobreexpresión de glicoproteína P que reduce la captación celular de imatinib, selección de células mutantes preexistentes y, posiblemente, degradación excesiva de la proteína BCR-ABL.

Varios estudios han demostrado que el imatinib no es tan eficaz en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica acelerada y en fase blástica como en el tratamiento de la enfermedad en fase crónica. Un estudio de fase II investigó las respuestas hematológicas y citogenéticas de 260 pacientes en crisis blástica mieloide tratados con 400-600 mg diarios de imatinib. El imatinib indujo respuestas hematológicas en el 52% de los pacientes y respuestas hematológicas sostenidas que duraron al menos cuatro semanas en el 31% de los pacientes, incluyendo CHRs en el 8%.

En los pacientes con respuesta sostenida, la mediana estimada de duración de la respuesta fue de 10 meses. Imatinib indujo RMC en el 16% de los pacientes, y el 7% de las respuestas fueron completas. La mediana de supervivencia fue de 6,9 meses. Los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco provocaron la interrupción del tratamiento en el 5% de los pacientes, en la mayoría de los casos debido a citopenia, trastornos cutáneos o reacciones gastrointestinales.

Otro estudio de fase II en el que participaron 235 pacientes demostró que 400-600 mg diarios de imatinib inducían respuestas hematológicas y citogenéticas en la leucemia mielógena crónica en fase acelerada. Imatinib indujo una respuesta hematológica en el 82% de los pacientes, respuestas hematológicas sostenidas que duraron al menos cuatro semanas en el 69% y respuestas completas en el 34%. La tasa de respuesta citogenética mayor fue del 24%; se alcanzaron respuestas completas en el 17%. Las tasas estimadas de supervivencia global y sin progresión a los 12 meses fueron del 59% y el 74%, respectivamente. En comparación con 400 mg, las dosis de imatinib de 600 mg dieron lugar a más respuestas citogenéticas (28% frente a 16%), mayor duración de la respuesta (79% frente a 57% a los 12 meses), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (67% frente a 44% a los 12 meses) y supervivencia global (78% frente a 65% a los 12 meses) sin aumento clínicamente relevante de la toxicidad.

Varios grupos han investigado la combinación de imatinib más LDAC partiendo de la hipótesis de que la resistencia al imatinib sería menos frecuente. El Grupo Francés de Leucemia Mielógena Crónica realizó un ensayo de fase II para determinar la seguridad y tolerabilidad de la combinación en 30 pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica no tratados previamente. El tratamiento se administró en ciclos de 28 días. Los pacientes fueron tratados de forma continua con imatinib a una dosis de 400 mg diarios. LDAC se administró los días 14 a 28 de cada ciclo a una dosis inicial de 20 mg/m2/día mediante inyección subcutánea.

Se observaron con frecuencia acontecimientos adversos: se produjeron toxicidades hematológicas de grado 3 o 4 y toxicidades no hematológicas en el 53% y el 23% de los pacientes, respectivamente. A los 6 meses, el 100% de los pacientes lograron una CHR, y la incidencia acumulada de respuesta citogenética a los 12 meses fue del 83%. Dadas las tasas de respuesta, los investigadores concluyeron que la combinación era segura y prometedora.

El ensayo prospectivo internacional aleatorizado STI-571 (SPIRIT) es un estudio de fase III en curso para comparar la monoterapia con imatinib, imatinib más citarabina e imatinib más interferón-a como tratamiento de primera línea en pacientes aleatorizados con leucemia mielógena crónica de diagnóstico reciente.

En resumen, Gleevec es un avance revolucionario en el tratamiento del cáncer que ha mejorado el pronóstico de los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y leucemia mieloide crónica. Su estrategia a medida, que consiste en bloquear determinadas proteínas que favorecen el crecimiento del cáncer, demuestra la eficacia de la medicina de precisión en el tratamiento de enfermedades complicadas. En la lucha contra el cáncer, Gleevec representa la búsqueda inquebrantable de la innovación y la esperanza gracias a sus increíbles historias de éxito y su influencia duradera en los resultados de los pacientes.