Gleevec (Imatinib)

Vue d’ensemble

Les protéines tyrosine kinases (PTK) sont des enzymes qui catalysent la phosphorylation des résidus tyrosine. Ces enzymes sont impliquées dans les voies de signalisation cellulaire et régulent des fonctions cellulaires clés telles que la prolifération, la différenciation, la signalisation anti-apoptotique et la croissance des neurites. L’activation non régulée de ces enzymes, par des mécanismes tels que les mutations ponctuelles ou la surexpression, peut conduire à diverses formes de cancer ainsi qu’à des conditions prolifératives bénignes. Plus de 70 % des oncogènes et proto-oncogènes connus impliqués dans le cancer codent pour des PTK.

Un certain nombre d’inhibiteurs de la protéine tyrosine kinase ont été développés et approuvés pour le traitement du cancer. Il s’agit notamment d’inhibiteurs de c-Abl (imatinib, pour le traitement de la leucémie myélogène chronique) ; HER2 (trastuzumab [Herceptin de Genentech/Roche], pour le traitement du cancer du sein) ; HER2 (trastuzumab [Herceptin de Genentech/Roche], pour le traitement du cancer de l’ovaire) ; le récepteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (bevacizumab [Avastin de Genentech/Roche], pour le traitement du cancer colorectal métastatique) ; et le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) gefitinib (Iressa d’AstraZeneca, également connu sous le nom de cetuximab (Erbituxux) d’ImClone/Merck & Co./BMS), pour le traitement du cancer du poumon et du cancer colorectal, respectivement.

Le Gleevec (imatinib) a été autorisé en France en 2001 pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) avec le chromosome Philadelphie.

Ce médicament a transformé le traitement de la LMC en France, améliorant considérablement les résultats pour les patients. Avant Gleevec, la LMC était une condamnation à mort, mais aujourd’hui, une personne atteinte de LMC en rémission après deux ans de traitement par imatinib a la même espérance de vie qu’une personne non atteinte du cancer.

Lors d’un essai clinique en France, Gleevec a fait disparaître le cancer chez la majorité des patients atteints de LMC à un stade précoce. Après 5 ans, 98% des patients de cet essai étaient toujours en rémission, ce qui démontre l’efficacité remarquable du médicament. Le succès du Gleevec en France et dans le monde a ouvert la voie au développement de nombreux autres médicaments anticancéreux ciblés, adaptés aux profils génétiques des différents types de tumeurs. Cela a transformé la recherche et le traitement du cancer en France et dans le monde.

Mécanisme d’action

Le développement d’inhibiteurs de tyrosine kinase pour le traitement du cancer repose sur l’observation que les enzymes tyrosine kinase sont des composants essentiels de l’appareil de signalisation cellulaire et qu’elles sont régulièrement mutées ou dérégulées dans les tumeurs malignes humaines. Les nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase sont conçus pour exploiter les différences moléculaires entre les cellules tumorales et les tissus normaux. Dans la leucémie myélogène chronique, les cellules affectées présentent une anomalie cytogénétique constante, le chromosome de Philadelphie, qui porte un gène de fusion BCR-ABL codant pour une oncoprotéine tyrosine kinase. Le mésylate d’imatinib est un inhibiteur spécifique de cette oncoprotéine.

Essais cliniques de Gleevec en France

Un essai clinique majeur de Gleevec pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été mené en France, démontrant l’efficacité remarquable du médicament. Après 5 ans de suivi dans cet essai français, 98% des patients atteints de LMC à un stade précoce étaient toujours en rémission, ce qui montre la capacité de Gleevec à produire des réponses durables.

Les chercheurs français ont continué à étudier Gleevec, notamment dans le cadre d’un essai de phase 2 évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité du médicament chez des patients pédiatriques atteints de LMC. La France a également participé à des essais cliniques multinationaux de Gleevec et d’autres inhibiteurs de la tyrosine kinase pour la LMC, tels que des études sur le nilotinib et l’asciminib.

Imatinib

Le mésylate d’imatinib (Glivec/Gleevec de Novartis, anciennement STI-571) a été lancé pour la première fois aux États-Unis en mai 2001 pour le traitement de la leucémie myélogène chronique en phase blastique et accélérée et en phase chronique après échec du traitement par l’interféron-a. L’imatinib a déjà bénéficié d’une procédure accélérée pour l’indication de la phase blastique myéloïde de la leucémie myélogène chronique et d’une désignation de médicament orphelin aux États-Unis, dans l’Union européenne et au Japon.

En décembre 2002, la FDA a approuvé le produit comme traitement de première intention dans toutes les phases de la leucémie myélogène chronique après que les données du bras imatinib de l’International Randomized Study of Interferon Versus ST-1571 (IRIS, discuté plus loin) aient montré des taux de réponse cytogénétique élevés et un retard dans la progression de la maladie, suggérant que l’imatinib améliore la survie à long terme. La dose de 400 mg par jour d’imatinib administrée par voie orale, la même que celle utilisée dans l’étude IRIS, est considérée comme un traitement standard pour les patients atteints de leucémie myélogène chronique nouvellement diagnostiquée en phase chronique. En février 2002, la FDA a également approuvé l’imatinib pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et métastatiques. Le produit est également à l’étude pour le traitement potentiel d’autres cancers exprimant des tyrosines kinases, notamment la leucémie lymphocytaire aiguë et certaines tumeurs solides.

L’imatinib est un dérivé de la 2-phénylamino-pyrimidine qui inhibe spécifiquement l’activité tyrosine kinase des protéines ABL c-ABL et BCR-ABL. Le gène de fusion BCR-ABL dans la leucémie myélogène chronique code pour une oncoprotéine, p210BCR-ABL, dont l’activité tyrosine kinase dérégulée joue un rôle central dans la pathogenèse de la leucémie myélogène chronique. L’imatinib inhibe de manière compétitive l’interaction de l’adénosine triphosphate (ATP) avec ces oncoprotéines, réduisant ainsi leur capacité à phosphoryler et à activer les protéines cibles en aval.

L’autorisation initiale de l’imatinib était basée sur les données d’études de phase II impliquant environ 1 230 patients dans 32 centres situés dans cinq pays. Les critères d’évaluation de l’essai comprenaient les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Dans une étude, 532 patients atteints de leucémie myélogène chronique en phase chronique tardive et chez qui le traitement antérieur par interféron-a avait échoué ont été traités par 400 mg d’imatinib oral par jour. L’imatinib a induit une RCM chez 60 % des patients (69 % de ces patients ont présenté une réponse cytogénétique) et une RSC chez 95 % d’entre eux.

Le délai d’apparition d’une réponse cytogénétique significative était compris entre 2,4 mois et 19 mois, et le délai médian d’obtention d’une RSC était de 0,7 mois. Après un suivi médian de 18 mois, la leucémie myélogène chronique n’avait pas évolué vers les phases accélérée ou blastique chez environ 89 % des patients, et 95 % d’entre eux étaient toujours en vie. Seuls 2 % des patients ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables liés au médicament, et aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Les données de certains essais IRIS de phase III en cours ont montré des taux de réponse supérieurs chez les patients traités à l’imatinib par rapport à l’interféron-a. L’étude IRIS est la plus vaste étude jamais réalisée sur des patients atteints de leucémie myélogène chronique. En effet, 1 106 patients (553 randomisés dans chaque bras de traitement) atteints de leucémie myélogène chronique Ph-positive ont été recrutés entre juin 2000 et janvier 2001 dans 16 pays. L’étude a comparé l’imatinib à 400 mg par jour avec l’interféron-a plus la cytarabine sous-cutanée à faible dose (LDAC) (IFN+LDAC) en tant que traitement de première intention ; les patients étaient autorisés à passer à l’autre bras de traitement en cas de perte de réponse, d’absence de réponse ou d’intolérance au traitement. Les patients ont été évalués en fonction des réponses hématologiques et cytogénétiques, des effets toxiques et des taux de progression.

Après un suivi médian, le taux estimé de réponse cytogénétique significative à 18 mois était de 87% dans le groupe imatinib et de 35% dans le groupe IFN+LDAC. Les taux de réponse cytogénétique estimés étaient respectivement de 76% et 14%. À 18 mois, le taux estimé d’absence de progression vers une leucémie myélogène chronique en phase accélérée ou blastique était de 97 % dans le groupe imatinib et de 91 % dans le groupe traité par l’association. L’imatinib a été mieux toléré que l’IFN+LDAC. Notamment, 89 % des patients recevant l’IFN+LDAC étaient déjà passés au traitement par l’imatinib après une médiane de 8 mois seulement dans l’étude. Par conséquent, le bénéfice en termes de survie de l’imatinib par rapport à l’IFN+LDAC doit encore être mis en évidence par un suivi à long terme, car la plupart des patients traités par IFN+LDAC bénéficient rapidement de l’ajout d’un traitement séquentiel à l’imatinib.

Un suivi supplémentaire de l’essai IRIS à 42 mois a confirmé une réponse durable avec le traitement par imatinib en première intention tout en démontrant l’effet de la réponse cytogénétique sur les résultats à long terme. Parmi les patients nouvellement diagnostiqués et traités par imatinib, 98 % avaient obtenu une RSC, 91 % une réponse cytogénétique significative et 84 % une réponse cytogénétique. Pour les patients ayant obtenu une réponse cytogénétique et une réduction d’au moins mille fois (3 log) du niveau de transcription du gène BCR-ABL (c’est-à-dire une réponse moléculaire) à 12 mois, la probabilité de rester sans progression était de 98 % à 42 mois.

Cette probabilité était de 90 % pour les patients ayant obtenu une réponse cytogénétique, c’est-à-dire une réduction d’un millier de fois du niveau de transcription du gène BCR-ABL, et de 75 % pour les patients n’ayant pas obtenu de réponse cytogénétique. Les réponses à l’imatinib se sont avérées durables après 42 mois de suivi ; on estime que 91 % des patients ont conservé une RSC, 91 % une réponse cytogénétique majeure et 87 % une réponse cytogénétique.

Une étude de suivi a permis de contrôler la réponse moléculaire pendant une durée médiane de 42 mois chez les 28 patients participant à l’essai IRIS en Australie et en Nouvelle-Zélande qui ont commencé à prendre de l’imatinib comme traitement de première intention. L’étude visait à déterminer si les taux de BCR-ABL continuaient à diminuer après 24 mois. Une réponse cytogénétique (équivalant approximativement à une réduction de plus de 2 logs de BCR-ABL) a été obtenue chez 24 des 28 patients. Parmi les quatre patients n’ayant pas obtenu de réponse cytogénétique, tous ont vu leur maladie progresser, et chez un patient, une mutation du gène BCR-ABL a été détectée, suivie d’une progression rapide vers la phase blastique.

Les données montrent que, bien que la fréquence d’obtention d’une réponse moléculaire majeure ait augmenté entre 12 et 42 mois, la plupart des améliorations se sont produites entre 12 et 24 mois. Treize patients ont obtenu une réponse moléculaire majeure à 12 mois, et tous les 13 ont obtenu une réduction de 4 logs (équivalente à des niveaux indétectables de transcrits BCR-ABL) à 42 mois. Ces résultats suggèrent que, chez les patients ayant obtenu une réponse moléculaire majeure à 12 mois, la masse des cellules leucémiques continue de diminuer après 3,5 ans de traitement par imatinib.

Les effets secondaires courants du traitement par l’imatinib sont des œdèmes superficiels, des nausées et des crampes musculaires. Certains patients peuvent présenter une toxicité sévère, une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie. Les effets indésirables les plus fréquents observés dans l’essai IRIS étaient des toxicités hématologiques et hépatiques, notamment une neutropénie sévère (grade 3/4 du NCI) (16,2 %), une anémie (4,0 %), une thrombocytopénie (9,3 %) et une élévation des enzymes hépatiques (5,4 %). D’autres effets indésirables liés au médicament sont survenus chez 15,8 % des patients.

Une autre étude menée par des chercheurs du M.D. Anderson Cancer Center à Houston, Texas, a examiné la dose optimale du traitement par imatinib. Dans cette étude, 222 patients atteints de leucémie myélogène chronique en phase chronique précoce et non traités ont été divisés en deux groupes. Un groupe de patients a été traité avec une dose quotidienne de 400 mg d’imatinib, tandis que l’autre groupe a été traité avec une dose quotidienne de 800 mg. Les patients du groupe recevant la dose la plus élevée avaient un taux de survie sans progression estimé à 99 % à 12 mois, contre 92 % dans le groupe recevant la dose standard.

Les chercheurs ont conclu que la dose quotidienne de 800 mg d’imatinib entraînait des taux plus élevés de RCC et de RMM. La toxicité extramédullaire (toxicité en dehors de la moelle osseuse) était similaire dans les deux groupes, mais la myélosuppression était plus fréquente avec la dose la plus élevée. Après 12 mois, la dose médiane réelle pour le groupe à dose élevée était toujours de 800 mg par jour, 36 % des patients évaluables ayant dû réduire la dose, contre 14 % des patients traités avec la dose standard.

La résistance acquise à l’imatinib chez les patients en phase chronique semble être rare et peut souvent être surmontée en augmentant la dose. Dans une étude de suivi, 261 patients atteints de leucémie myélogène chronique en phase chronique après échec de l’interféron-a ont reçu une dose quotidienne accrue de 600-800 mg d’imatinib par voie orale après avoir montré une faible réponse ou une rechute à la dose standard (400 mg par jour). Parmi les patients traités pour une résistance ou une rechute hématologique, 65% ont obtenu une réponse hématologique complète ou partielle. Parmi les patients traités pour une résistance cytogénétique ou une rechute, 56 % ont obtenu une réponse cytogénétique complète ou majeure.

En revanche, 70 % des patients en crise blastique myéloïde présentent une résistance à l’imatinib. De plus, tous les patients en crise blastique lymphoïde rechutent dans les six mois suivant leur réponse à l’imatinib. Cette résistance semble provenir de divers mécanismes, notamment de mutations acquises dans le domaine kinase ABL, de la surexpression de BCR-ABL, de la surexpression de la glycoprotéine P réduisant l’absorption cellulaire de l’imatinib, de la sélection de cellules mutantes préexistantes et, éventuellement, d’une dégradation excessive de la protéine BCR-ABL.

Plusieurs études ont montré que l’imatinib n’est pas aussi efficace dans le traitement de la leucémie myélogène chronique en phase accélérée et blastique que dans le traitement de la maladie en phase chronique. Une étude de phase II a examiné les réponses hématologiques et cytogénétiques de 260 patients en crise blastique myéloïde traités par 400-600 mg d’imatinib par jour. L’imatinib a induit des réponses hématologiques chez 52% des patients et des réponses hématologiques soutenues durant au moins quatre semaines chez 31% des patients, y compris des RSC chez 8% d’entre eux.

Chez les patients ayant obtenu une réponse soutenue, la durée médiane estimée de la réponse était de 10 mois. L’imatinib a induit des RCM chez 16 % des patients, et 7 % des réponses étaient complètes. La durée médiane de survie était de 6,9 mois. Les effets indésirables liés au médicament ont conduit à l’arrêt du traitement chez 5 % des patients, le plus souvent en raison d’une cytopénie, de troubles cutanés ou de réactions gastro-intestinales.

Une autre étude de phase II portant sur 235 patients a montré qu’une dose quotidienne de 400-600 mg d’imatinib induisait des réponses hématologiques et cytogénétiques dans la leucémie myélogène chronique en phase accélérée. L’imatinib a induit une réponse hématologique chez 82 % des patients, des réponses hématologiques soutenues durant au moins quatre semaines chez 69 % d’entre eux et des réponses complètes chez 34 %. Le taux de réponse cytogénétique majeure a été de 24% ; des réponses complètes ont été obtenues chez 17% des patients. Les taux estimés de survie sans progression et de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 59 % et 74 %. Par rapport à 400 mg, des doses d’imatinib de 600 mg ont entraîné davantage de réponses cytogénétiques (28 % contre 16 %), une durée de réponse plus longue (79 % contre 57 % à 12 mois), un délai avant la progression de la maladie (67 % contre 44 % à 12 mois) et une survie globale (78 % contre 65 % à 12 mois), sans augmentation cliniquement pertinente de la toxicité.

Plusieurs groupes ont étudié l’association de l’imatinib et du LDAC en partant de l’hypothèse que la résistance à l’imatinib serait moins fréquente. Le groupe français de la leucémie myélogène chronique a réalisé un essai de phase II pour déterminer la sécurité et la tolérance de l’association chez 30 patients en phase chronique de leucémie myélogène chronique non encore traités. Le traitement a été administré par cycles de 28 jours. Les patients ont été traités en continu avec de l’imatinib à raison de 400 mg par jour. LDAC a été administré les jours 14 à 28 de chaque cycle à une dose initiale de 20 mg/m2/jour par injection sous-cutanée.

Des effets indésirables ont été fréquemment observés : des toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 et des toxicités non hématologiques ont été observées chez 53 % et 23 % des patients, respectivement. À 6 mois, 100 % des patients ont obtenu une RSC et l’incidence cumulative de la réponse cytogénétique à 12 mois était de 83 %. Compte tenu des taux de réponse, les chercheurs ont conclu que l’association était sûre et prometteuse.

L’étude STI-571 Prospective International Randomized Trial (SPIRIT) est une étude de phase III en cours visant à comparer l’imatinib en monothérapie, l’imatinib associé à la cytarabine et l’imatinib associé à l’interféron-a en tant que traitement de première intention chez des patients randomisés atteints de leucémie myélogène chronique nouvellement diagnostiquée.

En résumé, Gleevec est un progrès qui change la donne dans le traitement du cancer et qui a amélioré le pronostic des personnes atteintes de tumeurs stromales gastro-intestinales et de leucémie myéloïde chronique. Sa stratégie personnalisée, qui consiste à bloquer des protéines particulières favorisant la croissance du cancer, démontre l’efficacité de la médecine de précision dans le traitement de maladies complexes. Dans la lutte contre le cancer, Gleevec représente la poursuite inébranlable de l’innovation et de l’espoir grâce à ses incroyables réussites et à son influence durable sur les résultats pour les patients.

Le Gleevec (nom de marque de l’imatinib en France) est un médicament délivré sur ordonnance qui ne peut être obtenu qu’avec une ordonnance en France.

Surdosage

En France, un patient victime d’un surdosage ou d’une urgence doit contacter les services suivants :

• SAMU (Service d’Aide Médicale Urgente) : Composez le 112, le 15 ou le 01 45 67 50 50.
• SOS Médecins : Par le 3624 (0,15€/min + coût de l’appel) pour joindre SOS Médecins France dans tout le pays ; appelez le 01 47 07 77 77 pour obtenir des conseils médicaux et l’aide de médecins qualifiés. Vous pouvez les contacter en ligne ou vous rendre dans l’un des centres médicaux SOS Médecins.
• Pharmacies : Des pharmacies sont disponibles 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 dans les grandes villes comme Paris. Les patients peuvent se rendre dans n’importe quelle pharmacie pour obtenir une assistance immédiate ou demander l’aide de pharmaciens en dehors des heures d’ouverture en appelant le 17 (police).

Ces services sont conçus pour fournir une assistance médicale rapide et appropriée dans les situations d’urgence en France.