Gleevec (Imatinib)

Panoramica

Le protein tirosin-chinasi (PTK) sono enzimi che catalizzano la fosforilazione di residui di tirosina. Questi enzimi sono coinvolti nelle vie di segnalazione cellulare e regolano funzioni cellulari chiave come la proliferazione, la differenziazione, la segnalazione anti-apoptotica e la crescita dei neuriti. L’attivazione non regolata di questi enzimi, attraverso meccanismi quali mutazioni puntiformi o sovraespressione, può portare a varie forme di cancro e a condizioni proliferative benigne. Oltre il 70% degli oncogeni e protooncogeni noti coinvolti nel cancro codificano PTK.

Per il trattamento del cancro sono stati sviluppati e approvati numerosi inibitori delle protein tirosin-chinasi. Questi includono gli inibitori di c-Abl (imatinib, per il trattamento della leucemia mieloide cronica); HER2 (trastuzumab [Herceptin di Genentech/Roche], per il trattamento del cancro al seno); recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (bevacizumab [Avastin di Genentech/Roche], per il trattamento del tumore metastatico del colon-retto); e il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) gefitinib (Iressa di AstraZeneca, noto anche come cetuximab (Erbituin di ImClone/Merck & Co./BMS), rispettivamente per il trattamento del tumore del polmone e del colon-retto.

In Italia, il Gleevec è stato ampiamente distribuito, con oltre 5.000.000 di confezioni distribuite ai pazienti. Questa diffusione evidenzia l’importanza del Gleevec come opzione terapeutica per il cancro in Italia.

Per i pazienti affetti da CML in Italia, il tasso di sopravvivenza a 5 anni con Gleevec è quasi del 90%, un notevole miglioramento rispetto ai trattamenti precedenti. Questo dimostra il significativo impatto clinico che Gleevec ha avuto per i pazienti italiani.

Nomi di marca di imatinib in Italia

I principali nomi commerciali dell’imatinib utilizzati in Italia sembrano essere:

1. Gleevec
2. Glivec

Gleevec e Glivec sono entrambi nomi di marca del farmaco imatinib, commercializzato a livello mondiale da Novartis. Gleevec è il nome commerciale utilizzato negli Stati Uniti, mentre Glivec è il nome commerciale utilizzato in altri mercati a livello globale, tra cui l’Italia.

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha autorizzato l’uso di Glivec (imatinib) nell’Unione Europea, che include l’Italia. La sintesi dell’EMA afferma: “Il farmaco può essere ottenuto solo dietro prescrizione medica”

Meccanismo d’azione

Il razionale per lo sviluppo di inibitori delle tirosin-chinasi per il trattamento del cancro si basa sull’osservazione che gli enzimi tirosin-chinasi sono componenti critici dell’apparato di segnalazione cellulare e sono regolarmente mutati o altrimenti deregolati nelle neoplasie umane. I nuovi inibitori delle tirosin-chinasi sono progettati per sfruttare le differenze molecolari tra le cellule tumorali e i tessuti normali. Nella leucemia mieloide cronica, le cellule colpite presentano un’anomalia citogenetica consistente, il cromosoma Philadelphia, che porta un gene di fusione BCR-ABL che codifica un’oncoproteina tirosin-chinasi. L’imatinib mesilato è un inibitore specifico di questa oncoproteina.

Imatinib

L’imatinib mesilato (Gleevec/Glivec di Novartis, già STI-571) è stato lanciato per la prima volta negli Stati Uniti nel maggio 2001 per il trattamento della leucemia mieloide cronica in fase blastica e accelerata e della malattia in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-a. In precedenza, l’imatinib aveva ottenuto lo status di fast-track per l’indicazione della fase blastica della leucemia mieloide cronica e la designazione di farmaco orfano negli Stati Uniti, nell’Unione Europea e in Giappone.

Nel dicembre 2002, la FDA ha approvato il prodotto per la terapia di prima linea in tutte le fasi della leucemia mieloide cronica, dopo che i dati del braccio imatinib dell’International Randomized Study of Interferon Versus ST-1571 (IRIS, di cui si parlerà in seguito) hanno mostrato alti tassi di risposta citogenetica e un ritardo nella progressione della malattia, suggerendo che imatinib migliora la sopravvivenza a lungo termine. La dose di 400 mg al giorno di imatinib somministrata per via orale, la stessa utilizzata nello studio IRIS, è considerata la terapia standard per i pazienti con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi in fase cronica. Nel febbraio 2002, la FDA ha approvato imatinib anche per il trattamento dei tumori stromali gastrointestinali maligni non operabili e metastatici. Il prodotto è in fase di studio anche per il potenziale trattamento di altri tumori che esprimono tirosin-chinasi, tra cui la leucemia linfocitica acuta e alcuni tumori solidi.

Imatinib è un derivato di 2-fenilammino-pirimidina che inibisce specificamente l’attività tirosin-chinasica delle proteine ABL c-ABL e BCR-ABL. Il gene di fusione BCR-ABL nella leucemia mieloide cronica codifica un’oncoproteina, p210BCR-ABL, con attività tirosin-chinasica disregolata, centrale nella patogenesi della leucemia mieloide cronica. Imatinib inibisce in modo competitivo l’interazione dell’adenosina trifosfato (ATP) con queste oncoproteine, riducendo così la loro capacità di fosforilare e attivare le proteine bersaglio a valle.

L’approvazione iniziale di imatinib si è basata sui dati di studi di Fase II che hanno coinvolto circa 1.230 pazienti in 32 centri situati in cinque Paesi. Gli endpoint dello studio comprendevano i tassi di risposta ematologica e citogenetica. In uno studio, 532 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase avanzata, nei quali la precedente terapia con interferone-a era fallita, sono stati trattati con 400 mg di imatinib orale al giorno. Imatinib ha indotto MCR nel 60% (il 69% di questi pazienti ha mostrato una risposta citogenetica) e CHR nel 95% dei pazienti.

L’insorgenza di una risposta citogenetica significativa variava da 2,4 mesi a 19 mesi e il tempo mediano alla CHR era di 0,7 mesi. Dopo un follow-up mediano di 18 mesi, la leucemia mieloide cronica non era progredita alla fase accelerata o blastica in circa l’89% dei pazienti e il 95% dei pazienti era ancora vivo. Solo il 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi legati al farmaco e non si sono verificati decessi legati al trattamento.

I dati di alcuni studi IRIS di Fase III in corso hanno dimostrato tassi di risposta superiori nei pazienti trattati con imatinib rispetto all’interferone-a. Lo studio IRIS è stato il più ampio studio mai condotto su pazienti affetti da leucemia mieloide cronica e ha arruolato 1.106 pazienti (553 randomizzati a ciascun braccio di trattamento) con leucemia mieloide cronica Ph-positiva di nuova diagnosi tra giugno 2000 e gennaio 2001 in 16 Paesi. Lo studio ha confrontato imatinib a 400 mg al giorno con interferone-a più citarabina sottocutanea a basso dosaggio (LDAC) (IFN+LDAC) come trattamento di prima linea; i pazienti potevano passare all’altro braccio di trattamento in caso di perdita di risposta, mancanza di risposta o intolleranza al trattamento. I pazienti sono stati valutati per le risposte ematologiche e citogenetiche, gli effetti tossici e i tassi di progressione.

Dopo un follow-up mediano, il tasso stimato di risposta citogenetica significativa a 18 mesi è stato dell’87% nel gruppo imatinib e del 35% nel gruppo trattato con IFN+LDAC. I tassi di risposta citogenetica stimati erano rispettivamente del 76% e del 14%. A 18 mesi, il tasso stimato di libertà dalla progressione verso la leucemia mieloide cronica in fase accelerata o blastica è stato del 97% nel gruppo imatinib e del 91% nel gruppo trattato con la terapia combinata. Imatinib è stato meglio tollerato rispetto a IFN+LDAC. In particolare, l’89% dei pazienti sottoposti a IFN+LDAC era già passato alla terapia con imatinib dopo una mediana di soli 8 mesi di studio. Pertanto, il beneficio in termini di sopravvivenza di imatinib rispetto a IFN+LDAC deve ancora diventare evidente con un follow-up a lungo termine, perché la maggior parte dei pazienti trattati con IFN+LDAC beneficia precocemente dell’aggiunta della terapia sequenziale con imatinib.

Un ulteriore follow-up dello studio IRIS a 42 mesi ha confermato una risposta duratura con la terapia di prima linea con imatinib, dimostrando al contempo l’effetto della risposta citogenetica sugli esiti a lungo termine. Tra i pazienti di nuova diagnosi trattati con imatinib, il 98% ha ottenuto una CHR, mentre il 91% ha ottenuto una risposta citogenetica significativa e l’84% ha ottenuto una risposta citogenetica. Per i pazienti che avevano ottenuto una risposta citogenetica e una riduzione millesimale (3 log) o superiore del livello di trascrizione di BCR-ABL (cioè una risposta molecolare) a 12 mesi, la probabilità di rimanere liberi da progressione era del 98% a 42 mesi.

Questa probabilità è stata confrontata con il 90% per i pazienti con una risposta citogenetica, che era inferiore a una riduzione di mille volte del livello di trascrizione di BCR-ABL, e con il 75% per i pazienti che non avevano ottenuto una risposta citogenetica. Le risposte a imatinib sono risultate durature al follow-up di 42 mesi; si stima che il 91% dei pazienti abbia mantenuto la CHR, il 91% la risposta citogenetica maggiore e l’87% la risposta citogenetica.

Uno studio di follow-up ha monitorato la risposta molecolare per una mediana di 42 mesi in tutti i 28 pazienti arruolati nello studio IRIS in Australia e Nuova Zelanda che hanno iniziato imatinib come terapia di prima linea. Lo studio mirava a determinare se i livelli di BCR-ABL continuassero a diminuire dopo 24 mesi. Una risposta citogenetica (approssimativamente equivalente a una riduzione di oltre 2 log di BCR-ABL) è stata ottenuta in 24 dei 28 pazienti. Dei quattro pazienti senza risposta citogenetica, tutti hanno avuto una progressione della malattia e in un paziente è stata rilevata una mutazione di BCR-ABL, seguita da una rapida progressione verso la malattia in fase blastica.

I dati dimostrano che, sebbene la frequenza di raggiungimento di una risposta molecolare maggiore sia aumentata tra i 12 e i 42 mesi, la maggior parte dei miglioramenti si è verificata tra i 12 e i 24 mesi. Tredici pazienti hanno ottenuto una risposta molecolare importante entro 12 mesi e tutti e 13 hanno ottenuto una riduzione di 4 log (equivalente a livelli non rilevabili di trascritti BCR-ABL) a 42 mesi. Questi risultati suggeriscono che, nei pazienti che hanno ottenuto una risposta molecolare importante entro 12 mesi, la massa delle cellule leucemiche sta ancora diminuendo dopo 3,5 anni di terapia con imatinib.

Gli effetti collaterali comuni del trattamento con imatinib sono edema superficiale, nausea e crampi muscolari. Alcuni pazienti possono manifestare tossicità grave, leucopenia, trombocitopenia e anemia. Gli eventi avversi più comuni riscontrati nello studio IRIS sono stati tossicità ematologiche ed epatiche e hanno incluso neutropenia grave (NCI gradi 3/4) (16,2%), anemia (4,0%), trombocitopenia (9,3%) e aumento degli enzimi epatici (5,4%). Altri eventi avversi correlati al farmaco si sono verificati nel 15,8% dei pazienti.

Un altro studio condotto dai ricercatori del M.D. Anderson Cancer Center di Houston, Texas, ha esaminato la dose ottimale della terapia con imatinib. In questo studio, 222 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase iniziale, precedentemente non trattati, sono stati divisi in due gruppi. Un gruppo di pazienti è stato trattato con la dose giornaliera di 400 mg di imatinib, mentre un altro è stato trattato con 800 mg al giorno. I pazienti del gruppo a più alta dose hanno avuto un tasso di sopravvivenza libera da progressione stimato del 99% a 12 mesi, rispetto al 92% del gruppo a dose standard.

I ricercatori hanno concluso che la dose di imatinib di 800 mg al giorno ha comportato tassi più elevati di CCR e MMR. La tossicità extramidollare (tossicità al di fuori del midollo osseo) era simile nei due gruppi, ma la mielosoppressione era più comune con la dose più alta. A 12 mesi, la dose effettiva mediana per il gruppo ad alta dose era ancora di 800 mg al giorno, con il 36% dei pazienti valutabili che avevano richiesto una riduzione della dose, rispetto al 14% di quelli trattati con la dose standard.

La resistenza acquisita all’imatinib nei pazienti con malattia in fase cronica sembra essere rara e spesso può essere superata aumentando la dose. In uno studio di follow-up, 261 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica dopo il fallimento dell’interferone-a hanno ricevuto una dose giornaliera incrementata di 600-800 mg di imatinib per via orale dopo aver dimostrato una scarsa risposta o una ricaduta alla dose standard (400 mg al giorno). Tra i pazienti trattati per resistenza ematologica o recidiva, il 65% ha ottenuto una risposta ematologica completa o parziale. Tra i pazienti trattati per resistenza citogenetica o recidiva, il 56% ha ottenuto una risposta citogenetica completa o maggiore.

Al contrario, il 70% dei pazienti in crisi blastica mieloide presenta resistenza a imatinib. Inoltre, tutti i pazienti in crisi blastica linfoide hanno una ricaduta entro sei mesi dalla risposta a imatinib. Questa resistenza sembra derivare da una serie di meccanismi, tra cui mutazioni acquisite nel dominio della chinasi ABL, sovraespressione di BCR-ABL, sovraespressione della glicoproteina P che riduce l’assorbimento cellulare di imatinib, selezione di cellule mutanti preesistenti e, probabilmente, eccessiva degradazione della proteina BCR-ABL.

Diversi studi hanno dimostrato che l’imatinib non è altrettanto efficace nel trattamento della leucemia mieloide cronica in fase accelerata e blastica quanto lo è nel trattamento della malattia in fase cronica. Uno studio di fase II ha analizzato le risposte ematologiche e citogenetiche di 260 pazienti in crisi blastica mieloide trattati con 400-600 mg di imatinib al giorno. Imatinib ha indotto risposte ematologiche nel 52% dei pazienti e risposte ematologiche sostenute della durata di almeno quattro settimane nel 31% dei pazienti, tra cui CHR nell’8%.

Nei pazienti con risposta sostenuta, la durata mediana stimata della risposta è stata di 10 mesi. Imatinib ha indotto MCR nel 16% dei pazienti e il 7% delle risposte è stato completo. La durata mediana della sopravvivenza è stata di 6,9 mesi. Gli eventi avversi correlati al farmaco hanno portato all’interruzione della terapia nel 5% dei pazienti, più spesso a causa di citopenia, disturbi cutanei o reazioni gastrointestinali.

Un altro studio di fase II, che ha coinvolto 235 pazienti, ha dimostrato che 400-600 mg di imatinib al giorno hanno indotto risposte ematologiche e citogenetiche nella leucemia mieloide cronica in fase accelerata. Imatinib ha indotto una risposta ematologica nell’82% dei pazienti, risposte ematologiche sostenute della durata di almeno quattro settimane nel 69% e risposte complete nel 34%. Il tasso di risposta citogenetica maggiore è stato del 24%; il 17% ha ottenuto risposte complete. I tassi stimati di sopravvivenza libera da progressione e globale a 12 mesi sono stati rispettivamente del 59% e del 74%. Rispetto a 400 mg, dosi di imatinib di 600 mg hanno portato a un maggior numero di risposte citogenetiche (28% rispetto al 16%), a una maggiore durata della risposta (79% rispetto al 57% a 12 mesi), al tempo di progressione della malattia (67% rispetto al 44% a 12 mesi) e alla sopravvivenza globale (78% rispetto al 65% a 12 mesi) senza un aumento clinicamente rilevante della tossicità.

Diversi gruppi hanno studiato la combinazione di imatinib più LDAC ipotizzando che la resistenza a imatinib sarebbe meno frequente. Il gruppo francese sulla leucemia mieloide cronica ha condotto uno studio di fase II per determinare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione in 30 pazienti precedentemente non trattati con leucemia mieloide cronica in fase cronica. Il trattamento è stato somministrato in cicli di 28 giorni. I pazienti sono stati trattati ininterrottamente con imatinib alla dose di 400 mg al giorno. LDAC è stato somministrato nei giorni da 14 a 28 di ogni ciclo a una dose iniziale di 20 mg/m2/giorno tramite iniezione sottocutanea.

Gli eventi avversi sono stati osservati frequentemente: tossicità ematologiche e non ematologiche di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 53% e nel 23% dei pazienti. A 6 mesi, il 100% dei pazienti ha ottenuto una CHR e l’incidenza cumulativa della risposta citogenetica a 12 mesi è stata dell’83%. Visti i tassi di risposta, i ricercatori hanno concluso che la combinazione è sicura e promettente.

Lo STI-571 Prospective International Randomized Trial (SPIRIT) è uno studio di Fase III in corso per confrontare imatinib in monoterapia, imatinib più citarabina e imatinib più interferone-a come trattamento di prima linea in pazienti randomizzati con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi.

In sintesi, il Gleevec è un progresso rivoluzionario nella terapia del cancro che ha migliorato la prognosi dei pazienti affetti da tumori stromali gastrointestinali e leucemia mieloide cronica. La sua strategia personalizzata, che prevede il blocco di particolari proteine che favoriscono la crescita del tumore, dimostra l’efficacia della medicina di precisione nel trattamento di malattie complicate. Nella lotta contro il cancro, Gleevec rappresenta l’incessante ricerca dell’innovazione e della speranza, grazie alle sue incredibili storie di successo e all’influenza duratura sui risultati dei pazienti.

Effetti collaterali segnalati in Italia

Gli effetti collaterali più frequenti di Gleevec (imatinib) segnalati in Italia sono i seguenti:

1. Effetti collaterali respiratori: rinofaringite (31%), tosse (20%), infezione del tratto respiratorio superiore (20%), dolore faringolaringeo (18%), sinusite (11%).
2. Effetti collaterali gastrointestinali: acidità o acidità di stomaco, eruttazioni, difficoltà ad avere un movimento intestinale, eccesso di aria o gas nello stomaco/intestino, sensazione di pienezza o gonfiore, aumento dei movimenti intestinali, feci sciolte, passaggio di gas, fastidio, disturbo o dolore allo stomaco.
3. Altri effetti collaterali comuni: difficoltà di movimento, scoraggiamento, sensazione di tristezza o di vuoto, sensazione di freddo insolito, irritabilità, mancanza o perdita di forza, perdita di interesse o di piacere, rigidità muscolare, sudorazione notturna, gonfiore delle articolazioni, difficoltà di concentrazione e perdita di peso.

Il Gleevec ha un profilo di sicurezza ben consolidato. Gli effetti collaterali più comuni sono quelli respiratori, gastrointestinali e sintomi generali come affaticamento e dolore muscolare e articolare. Il profilo degli effetti collaterali appare coerente con la più ampia esperienza clinica di Gleevec a livello globale.

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