Gleevec (Imatinib)

Überblick

Proteintyrosinkinasen (PTKs) sind Enzyme, die die Phosphorylierung von Tyrosinresten katalysieren. Diese Enzyme sind an zellulären Signalwegen beteiligt und regulieren wichtige Zellfunktionen wie Proliferation, Differenzierung, anti-apoptotische Signalübertragung und Neuritenwachstum. Eine unkontrollierte Aktivierung dieser Enzyme durch Mechanismen wie Punktmutationen oder Überexpression kann zu verschiedenen Formen von Krebs, aber auch zu gutartigen proliferativen Zuständen führen. Mehr als 70 % der bekannten Onkogene und Protoonkogene, die an Krebs beteiligt sind, kodieren PTKs.

Eine Reihe von Proteintyrosinkinase-Inhibitoren wurde entwickelt und für die Krebsbehandlung zugelassen. Dazu gehören Inhibitoren von c-Abl (Imatinib, zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie); HER2 (Trastuzumab [Herceptin von Genentech/Roche], zur Behandlung von Brustkrebs); vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor (Bevacizumab [Avastin von Genentech/Roche], zur Behandlung von metastasierendem Darmkrebs); und der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) Gefitinib (Iressa von AstraZeneca, auch bekannt als Cetuximab (ImClone/Merck & Co./BMS’s Erbitux), zur Behandlung von Lungen- bzw. Darmkrebs.

Glivec (Imatinib) ist in Deutschland die zielgerichtete Erstlinientherapie für CML und wird häufig eingesetzt. Aufgrund seiner umfangreichen klinischen Anwendung in Deutschland und weltweit hat Glivec ein gut charakterisiertes Sicherheitsprofil. Einige Patienten können jedoch im Laufe der Zeit eine Resistenz gegen Glivec entwickeln, was Strategien wie Dosiseskalation oder neue Bcr-Abl-Inhibitoren erforderlich macht.

Markennamen für Imatinib in Deutschland

• Glivec ist der wichtigste Markenname für Imatinib, das von Novartis in Deutschland und weltweit vermarktet wird.
• Glivec war der ursprüngliche Markenname für Imatinib in Europa, aber die FDA forderte Novartis auf, ihn in den USA in “Gleevec” zu ändern, um Verwechslungen mit einem anderen Medikament zu vermeiden.

Nachdem das Glivec-Patent in Deutschland ausgelaufen war, wurden auch generische Formulierungen von Imatinib verfügbar, was dazu beigetragen hat, diese wichtige Krebstherapie erschwinglicher und zugänglicher zu machen. Das Markenprodukt Glivec ist jedoch nach wie vor die wichtigste Imatinib-Marke auf dem deutschen Markt.

Wirkmechanismus

Die Gründe für die Entwicklung von Tyrosinkinase-Hemmern zur Krebsbehandlung beruhen auf der Beobachtung, dass Tyrosinkinase-Enzyme wichtige Bestandteile des zellulären Signalapparats sind und bei bösartigen Erkrankungen des Menschen regelmäßig mutiert oder anderweitig dereguliert werden. Neuartige Tyrosinkinase-Hemmer sollen die molekularen Unterschiede zwischen Tumorzellen und normalem Gewebe ausnutzen. Bei der chronischen myeloischen Leukämie haben die betroffenen Zellen eine einheitliche zytogenetische Anomalie, das Philadelphia-Chromosom, das ein BCR-ABL-Fusionsgen trägt, das für ein Tyrosinkinase-Onkoprotein kodiert. Imatinib-Mesylat ist ein spezifischer Hemmstoff dieses Onkoproteins.

Glivec verfügt über eine umfangreiche klinische Erfolgsbilanz mit über 15.000 veröffentlichten Artikeln und 740 klinischen Studien weltweit.

Das Register der klinischen Prüfungen zeigt eine Reihe von klinischen Prüfungen zur Bewertung von Imatinib (Glivec/Gleevec), die in Europa, einschließlich Deutschland, durchgeführt wurden. So ist beispielsweise eine Studie als “prospektive randomisierte Phase-II-Studie zur Überwachung des Plasmaspiegels von Imatinibmesylat (Gliveec®) bei Patienten mit neu diagnostizierter chronisch-myeloischer Leukämie (CML)” aufgeführt

Imatinib

Imatinibmesylat (Glivec/Gleevec von Novartis, ehemals STI-571) wurde erstmals im Mai 2001 in den Vereinigten Staaten zur Behandlung der blastischen und akzelerierten Phase der chronischen myeloischen Leukämie sowie der chronischen Phase nach Versagen der Interferon-a-Therapie eingeführt. Imatinib erhielt zuvor den Fast-Track-Status für die Indikation der myeloischen blastischen Phase der chronisch-myeloischen Leukämie und den Orphan-Drug-Status in den Vereinigten Staaten, der Europäischen Union und Japan.

Im Dezember 2002 erteilte die FDA die Zulassung für die Erstlinientherapie in allen Phasen der chronischen myeloischen Leukämie, nachdem Daten aus dem Imatinib-Arm der International Randomized Study of Interferon Versus ST-1571 (IRIS, siehe unten) hohe zytogenetische Ansprechraten und eine Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit gezeigt hatten, was darauf hindeutet, dass Imatinib das Langzeitüberleben verbessert. Die in der IRIS-Studie verwendete Dosis von 400 mg Imatinib pro Tag, die oral verabreicht wird, gilt als Standardtherapie für Patienten mit neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase. Im Februar 2002 hat die FDA Imatinib auch für die Behandlung inoperabler und metastasierender bösartiger gastrointestinaler Stromatumoren zugelassen. Das Produkt wird auch für die mögliche Behandlung anderer Krebsarten untersucht, die Tyrosinkinasen exprimieren, einschließlich akuter lymphatischer Leukämie und bestimmter solider Tumoren.

Imatinib ist ein 2-Phenylamino-Pyrimidin-Derivat, das spezifisch die Tyrosinkinase-Aktivität der ABL-Proteine c-ABL und BCR-ABL hemmt. Das BCR-ABL-Fusionsgen bei chronisch-myeloischer Leukämie kodiert für ein Onkoprotein, p210BCR-ABL, dessen dysregulierte Tyrosinkinase-Aktivität für die Pathogenese der chronisch-myeloischen Leukämie von zentraler Bedeutung ist. Imatinib hemmt konkurrierend die Interaktion von Adenosintriphosphat (ATP) mit diesen Onkoproteinen und vermindert dadurch deren Fähigkeit, nachgeschaltete Zielproteine zu phosphorylieren und zu aktivieren.

Die Erstzulassung von Imatinib basierte auf Daten aus Phase-II-Studien, an denen rund 1.230 Patienten in 32 Zentren in fünf Ländern teilnahmen. Zu den Studienendpunkten gehörten hämatologische und zytogenetische Ansprechraten. In einer Studie wurden 532 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie im Spätstadium, bei denen eine vorherige Therapie mit Interferon-a versagt hatte, mit 400 mg oralem Imatinib täglich behandelt. Imatinib bewirkte bei 60 % der Patienten eine MCR (69 % dieser Patienten zeigten ein zytogenetisches Ansprechen) und bei 95 % der Patienten eine CHR.

Das Einsetzen einer signifikanten zytogenetischen Reaktion lag zwischen 2,4 Monaten und 19 Monaten, und die mediane Zeit bis zu einer CHR betrug 0,7 Monate. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten war die chronische myeloische Leukämie bei schätzungsweise 89 % der Patienten nicht in die akzelerierte oder blastische Phase übergegangen, und 95 % der Patienten waren noch am Leben. Nur 2 % der Patienten brachen die Behandlung wegen arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse ab, und es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Daten aus einigen laufenden Phase-III-IRIS-Studien zeigen, dass Imatinib-behandelte Patienten im Vergleich zu Interferon-a bessere Ansprechraten aufweisen. Die IRIS-Studie war die umfangreichste jemals durchgeführte Studie an Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie, in die zwischen Juni 2000 und Januar 2001 in 16 Ländern 1 106 Patienten (553 wurden nach dem Zufallsprinzip in jeden Behandlungsarm eingeteilt) mit neu diagnostizierter Ph-positiver chronisch-myeloischer Leukämie aufgenommen wurden. In der Studie wurde Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag mit Interferon-a plus subkutan verabreichtem niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) (IFN+LDAC) als Erstlinienbehandlung verglichen; die Patienten durften in den anderen Behandlungsarm wechseln, wenn sie auf die Behandlung nicht mehr ansprachen, nicht mehr ansprachen oder sie nicht vertrugen. Die Patienten wurden auf hämatologische und zytogenetische Reaktionen, toxische Wirkungen und Progressionsraten untersucht.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit betrug die geschätzte Rate eines signifikanten zytogenetischen Ansprechens nach 18 Monaten 87 % in der Imatinib-Gruppe und 35 % in der IFN+LDAC-behandelten Gruppe. Die geschätzten zytogenetischen Ansprechraten lagen bei 76 % bzw. 14 %. Nach 18 Monaten betrug die geschätzte Rate der Progressionsfreiheit in eine akzelerierte oder blastische Phase der chronischen myeloischen Leukämie 97 % in der Imatinib-Gruppe und 91 % in der Kombinationstherapie-Gruppe. Imatinib wurde besser vertragen als IFN+LDAC. Bemerkenswert ist, dass 89 % der Patienten, die IFN+LDAC erhielten, bereits nach einem Median von nur 8 Monaten in der Studie auf Imatinib umgestellt hatten. Der Überlebensvorteil von Imatinib im Vergleich zu IFN+LDAC muss sich also erst noch in der Langzeitbeobachtung zeigen, da die meisten Patienten, die mit IFN+LDAC behandelt werden, schon früh von der zusätzlichen sequentiellen Imatinib-Therapie profitieren.

Eine zusätzliche Nachbeobachtung der IRIS-Studie nach 42 Monaten bestätigte ein dauerhaftes Ansprechen auf die Erstlinientherapie mit Imatinib und zeigte gleichzeitig die Auswirkungen des zytogenetischen Ansprechens auf die langfristigen Ergebnisse. Von den neu diagnostizierten Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, hatten 98 % eine CHR erreicht, während 91 % ein signifikantes zytogenetisches Ansprechen und 84 % ein zytogenetisches Ansprechen erreicht hatten. Bei Patienten, die nach 12 Monaten ein zytogenetisches Ansprechen und eine tausendfache (3 log) oder größere Verringerung des BCR-ABL-Transkriptspiegels (d. h. ein molekulares Ansprechen) erreicht hatten, lag die Wahrscheinlichkeit, nach 42 Monaten noch progressionsfrei zu sein, bei 98 %.

Bei Patienten mit zytogenetischem Ansprechen, d. h. einer Verringerung des BCR-ABL-Transkriptspiegels um weniger als das Tausendfache, lag diese Wahrscheinlichkeit bei 90 %, bei Patienten, die kein zytogenetisches Ansprechen erreicht hatten, bei 75 %. Das Ansprechen auf Imatinib erwies sich bei der 42-monatigen Nachbeobachtung als dauerhaft; schätzungsweise 91 % der Patienten behielten die CHR bei, 91 % behielten das wichtige zytogenetische Ansprechen bei und 87 % behielten das zytogenetische Ansprechen bei.

In einer Nachfolgestudie wurde das molekulare Ansprechen bei allen 28 Patienten, die an der IRIS-Studie in Australien und Neuseeland teilnahmen und mit Imatinib als Erstlinientherapie begannen, im Median 42 Monate lang beobachtet. Ziel der Studie war es, festzustellen, ob die BCR-ABL-Werte nach 24 Monaten weiter sanken. Bei 24 der 28 Patienten wurde ein zytogenetisches Ansprechen (was ungefähr einer Verringerung der BCR-ABL-Werte um mehr als 2 Log entspricht) erreicht. Bei den vier Patienten ohne zytogenetisches Ansprechen kam es bei allen zu einem Fortschreiten der Erkrankung, und bei einem Patienten wurde eine BCR-ABL-Mutation festgestellt, gefolgt von einem raschen Fortschreiten der Erkrankung in die blastische Phase.

Die Daten zeigen, dass die Häufigkeit des Erreichens eines starken molekularen Ansprechens zwar zwischen 12 und 42 Monaten zunahm, die meisten Verbesserungen jedoch zwischen 12 und 24 Monaten auftraten. Dreizehn Patienten erreichten nach 12 Monaten ein starkes molekulares Ansprechen, und alle 13 erreichten nach 42 Monaten eine 4-log-Reduktion (was einer nicht nachweisbaren Menge an BCR-ABL-Transkripten entspricht). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Patienten, die nach 12 Monaten ein starkes molekulares Ansprechen erreichen, die leukämische Zellmasse auch nach 3,5 Jahren Imatinib-Therapie noch abnimmt.

Häufige Nebenwirkungen der Imatinib-Behandlung sind oberflächliche Ödeme, Übelkeit und Muskelkrämpfe. Bei einigen Patienten kann es zu schwerer Toxizität, Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der IRIS-Studie waren hämatologische und hepatische Toxizitäten, darunter schwere (NCI Grad 3/4) Neutropenie (16,2%), Anämie (4,0%), Thrombozytopenie (9,3%) und erhöhte Leberenzyme (5,4%). Andere arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 15,8 % der Patienten auf.

Eine weitere Studie, die von Forschern des M.D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas, durchgeführt wurde, untersuchte die optimale Dosis der Imatinib-Therapie. In dieser Studie wurden 222 zuvor unbehandelte Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der frühen Phase in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe von Patienten wurde mit der Tagesdosis von 400 mg Imatinib behandelt, eine andere mit 800 mg täglich. Die Patienten in der Gruppe mit der höheren Dosis hatten eine geschätzte progressionsfreie Überlebensrate von 99 % nach 12 Monaten, verglichen mit 92 % in der Gruppe mit der Standarddosis.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Tagesdosis von 800 mg Imatinib zu höheren Raten von CCRs und MMRs führte. Die extramedulläre Toxizität (Toxizität außerhalb des Knochenmarks) war in beiden Gruppen ähnlich, aber die Myelosuppression trat bei der höheren Dosis häufiger auf. Nach 12 Monaten betrug die mediane tatsächliche Dosis in der Hochdosisgruppe immer noch 800 mg täglich, wobei 36 % der auswertbaren Patienten eine Dosisreduktion benötigten, verglichen mit 14 % der mit der Standarddosis behandelten Patienten.

Eine erworbene Resistenz gegen Imatinib scheint bei Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung selten zu sein und kann häufig durch eine Erhöhung der Dosis überwunden werden. In einer Folgestudie erhielten 261 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase nach Versagen von Interferon-a eine erhöhte Tagesdosis von 600-800 mg Imatinib oral, nachdem sie auf die Standarddosis (400 mg täglich) schlecht angesprochen oder einen Rückfall erlitten hatten. Von den Patienten, die wegen einer hämatologischen Resistenz oder eines Rückfalls behandelt wurden, erreichten 65 % ein vollständiges oder teilweises hämatologisches Ansprechen. Von den Patienten, die wegen einer zytogenetischen Resistenz oder eines Rückfalls behandelt wurden, erreichten 56 % ein vollständiges oder deutliches zytogenetisches Ansprechen.

Im Gegensatz dazu weisen 70 % der Patienten in einer myeloischen Blastenkrise eine Resistenz gegen Imatinib auf. Außerdem erleiden alle Patienten in einer lymphoiden Blastenkrise innerhalb von sechs Monaten nach Ansprechen auf Imatinib einen Rückfall. Diese Resistenz scheint auf verschiedene Mechanismen zurückzuführen zu sein, darunter erworbene Mutationen in der ABL-Kinasedomäne, Überexpression von BCR-ABL, Überexpression von P-Glykoprotein, die die zelluläre Aufnahme von Imatinib verringert, Selektion bereits vorhandener mutierter Zellen und möglicherweise ein übermäßiger Abbau des BCR-ABL-Proteins.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Imatinib bei der Behandlung der akzelerierten und blastischen Phase der chronischen myeloischen Leukämie nicht so wirksam ist wie bei der Behandlung der chronischen Phase der Erkrankung. In einer Phase-II-Studie wurden die hämatologischen und zytogenetischen Reaktionen von 260 Patienten in der myeloischen Blastenkrise untersucht, die mit 400-600 mg Imatinib täglich behandelt wurden. Imatinib führte bei 52 % der Patienten zu einem hämatologischen Ansprechen und bei 31 % der Patienten zu einem anhaltenden hämatologischen Ansprechen, das mindestens vier Wochen andauerte, einschließlich CHRs bei 8 % der Patienten.

Bei den Patienten mit anhaltendem Ansprechen betrug die geschätzte mediane Ansprechdauer 10 Monate. Imatinib löste bei 16 % der Patienten eine MCR aus, und 7 % der Reaktionen waren vollständig. Die mediane Überlebenszeit betrug 6,9 Monate. Medikamentenbedingte Nebenwirkungen führten bei 5 % der Patienten zum Abbruch der Therapie, am häufigsten aufgrund von Zytopenie, Hauterkrankungen oder gastrointestinalen Reaktionen.

Eine weitere Phase-II-Studie mit 235 Patienten zeigte, dass 400-600 mg Imatinib täglich ein hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen bei chronischer myeloischer Leukämie in der akzelerierten Phase bewirkte. Imatinib führte bei 82 % der Patienten zu einem hämatologischen Ansprechen, bei 69 % zu einem anhaltenden hämatologischen Ansprechen von mindestens vier Wochen und bei 34 % zu einem vollständigen Ansprechen. Die Rate des zytogenetischen Hauptansprechens lag bei 24 %; vollständige Ansprechraten wurden bei 17 % erreicht. Die geschätzten 12-monatigen progressionsfreien und Gesamtüberlebensraten betrugen 59% bzw. 74%. Im Vergleich zu 400 mg führten Imatinib-Dosierungen von 600 mg zu mehr zytogenetischen Ansprechern (28 % gegenüber 16 %), längerer Dauer des Ansprechens (79 % gegenüber 57 % nach 12 Monaten), längerer Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (67 % gegenüber 44 % nach 12 Monaten) und längerem Gesamtüberleben (78 % gegenüber 65 % nach 12 Monaten), ohne dass die Toxizität klinisch relevant zunahm.

Mehrere Gruppen haben die Kombination von Imatinib plus LDAC untersucht, wobei sie von der Hypothese ausgingen, dass eine Resistenz gegen Imatinib weniger häufig auftreten würde. Die französische Gruppe für chronisch-myeloische Leukämie führte eine Phase-II-Studie durch, um die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination bei 30 zuvor unbehandelten Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu untersuchen. Die Behandlung wurde in 28-tägigen Zyklen verabreicht. Die Patienten wurden kontinuierlich mit Imatinib in einer Dosis von 400 mg täglich behandelt. LDAC wurde an den Tagen 14 bis 28 eines jeden Zyklus in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2/Tag durch subkutane Injektion verabreicht.

Unerwünschte Ereignisse wurden häufig beobachtet: Hämatologische Toxizitäten des Grades 3 oder 4 und nicht-hämatologische Toxizitäten traten bei 53 % bzw. 23 % der Patienten auf. Nach 6 Monaten erreichten 100 % der Patienten eine CHR, und die kumulative Inzidenz des zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten betrug 83 %. Angesichts der Ansprechraten kamen die Forscher zu dem Schluss, dass die Kombination sicher und vielversprechend ist.

Die STI-571 Prospective International Randomized Trial (SPIRIT) ist eine laufende Phase-III-Studie zum Vergleich von Imatinib-Monotherapie, Imatinib plus Cytarabin und Imatinib plus Interferon-a als Erstlinienbehandlung bei randomisierten, neu diagnostizierten Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Glivec ein bahnbrechender Fortschritt in der Krebstherapie ist, der die Prognose für Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren und chronisch-myeloischer Leukämie verbessert hat. Seine maßgeschneiderte Strategie, bei der bestimmte Proteine, die das Krebswachstum fördern, blockiert werden, beweist die Wirksamkeit der Präzisionsmedizin bei der Behandlung komplizierter Krankheiten. Im Kampf gegen den Krebs steht Glivec dank seiner unglaublichen Erfolgsgeschichten und seines lang anhaltenden Einflusses auf die Ergebnisse der Patienten für ein unermüdliches Streben nach Innovation und Hoffnung.

Verschreibung in Deutschland

Gleevec (Imatinib) ist in Deutschland ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel. In der Zusammenfassung der Europäischen Arzneimittelagentur heißt es: “Das Medikament ist verschreibungspflichtig. Die Behandlung mit Glivec sollte von einem Arzt begonnen werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Blutkrebs oder soliden Tumoren hat.”

Um Glivec in Deutschland zu erhalten, benötigt ein Patient also ein Rezept von einem Onkologen oder Hämatologen mit Erfahrung in der Behandlung von Blutkrebs und soliden Tumoren.

Bei jedem medizinischen Notfall in Deutschland, auch bei einer Überdosierung, sollte der Patient oder eine Begleitperson sofort die 112 anrufen, um den medizinischen Notdienst zu erreichen.